三笠ホテルの創業者は、日本郵船や明治製菓の重役を務めた実業家山本直良です。作家・有島武郎の義弟でもあります。設計者はイギリスで設計を学んだ岡田時太郎、監督は万平ホテルの初代佐藤万平、棟梁は軽井沢の建築を多く手掛けた小林代造が務めています。
全て日本人の手による木造純西洋式のホテルとして、明治37年(1904)に着工し、翌38年(1905)に竣工、明治39年(1906)5月に営業を開始しました。

当初の利用客は外国人などが多かったのですが、次第に近衛 文麿、澁澤 栄一、大隈 重信など、日本を代表する政財界人が数多く滞在するようになっていきました。米軍の接収から開放された戦後には、宿泊客や別荘客も多く集っていましたが、、時代の変遷とともに昭和45年（1970年）に廃業。昭和55年(1980)3月に軽井沢町に寄贈され、同年5月に国の重要文化財の指定を受け、昭和58年(1983)4月から内部の一般公開が行われてきました。
軽井沢町が取得後、数次の維持修理を実施してきましたが、経年による各部の劣化や破損が顕著となってきたことから、令和2年(2020)1月から令和7年(2025)9月まで、耐震補強を含む本格的な保存修理を実施。
令和7年（2025）10月1日より施設の一般公開を再開し、日比谷花壇にて管理運営を行っています。